Sinds tientallen jaren wordt in sommige bevolkingsgroepen wereldwijd een toename van de incidentie van melanoom gemeld. Het neoplasma van melanocyten in de huid, mucosa of uvea staat bekend als melanoom. Ondanks zijn 5% vertegenwoordiging in alle cutane maligniteiten, is het verantwoordelijk voor meer dan 75% van alle sterfgevallen door huidkanker.
Hoewel de positieve associatie tussen UV-blootstelling en de ontwikkeling van melanomen bekend is, zijn de onderliggende epigenetische mechanismen grotendeels onontdekt in menselijk melanoomweefsel. Dit artikel bespreekt de prognostische kankerdrijver gerelateerd aan pathobiologie en ultraviolette blootstelling, samen met de inzichten van de auteur over het bovengenoemde onderwerp.
Doel van de studie
Met behulp van twee onafhankelijke cohorten van cutane melanoompatiënten willen zij genoombrede methyleringsveranderingen in verband met UV-mutaties ontdekken en valideren. Een belangrijke doelstelling is het onderzoeken van het diagnostisch potentieel van DNA-methylomen versus transcriptomen en geïntegreerde methyloom-transcriptomen voor het onderscheid tussen UV-mutant en niet-UV-mutant cutane melanomen.
Met behulp van een integratieve OMIC-benadering worden de kleine nucleotide-varianten (SNV's) en kopiegetal-varianten (CNV's) van geprioriteerde differentieel gemethyleerde genen beoordeeld op kanker-driverpotentieel. Dit onderzoek wordt verder ondersteund door een ander onderzoek waarin wordt nagegaan of DNA-methylomen pathologische en UV-gerelateerde verschillen kunnen onderscheiden tussen prominente melanoomvarianten die geassocieerd zijn met blootstelling aan UV-licht (cutaan melanoom) en varianten die dat niet zijn (acraal melanoom). Het diagram in het artikel laat zien wat het doel en het proces van de studie zijn. De grafische voorstelling is gemaakt met behulp van Mind the Graph.
De studie in detail beschouwen
In klinische biospecimens is UV-straling (UV) in verband gebracht met cutane melanomen, maar de onderliggende epigenetische mechanismen zijn nog niet vastgesteld. Een multi-etnisch cohort van 112 cutane melanomen werd in deze studie opgenomen voor klinische, epigenome (DNA methylome), genoom en transcriptome profiling. In deze studie identificeren zij UV-geïnduceerde veranderingen in immunologische en regulerende pathways die kanker kunnen aanwakkeren in multi-OMICs.
TAPBP (Tap binding protein gene) is niet alleen het meest kritisch betrokken gen, maar is ook kritisch betrokken bij de immuunfunctie, met verschillende door UV veranderde methyleringsplaatsen die door gerichte sequencing zijn gevalideerd en klinisch toepasbare mogelijkheden bieden. MHC-I interageert met de transporter geassocieerd met antigeenverwerking via TAPBP, een lid van de immunoglobuline superfamilie. Bij een aantal vormen van kanker is downregulatie van het TAPBP-eiwit (tapasin) aangetoond, die wordt hersteld na blootstelling aan cytokinen.
Dit suggereert dat gebrekkige TAPBP-expressie eerder veroorzaakt wordt door dysregulatie dan door structurele veranderingen. De onderzoekers vonden dat de DNA-methyleringsniveaus van TAPBP significant omgekeerd evenredig zijn met de transcriptie en dat deze laatste eerder verandert als gevolg van UV-blootstelling dan van de pathologische identiteit van melanomen. Noch bij niet-UV-mutante cutane noch bij acrale melanomen werd differentiële methylering gevonden.
Naast de bevindingen met betrekking tot TAPBP vonden zij dat UV-mutaties in verband worden gebracht met een reeks epigenetische wijzigingen die het methyloom van cutane melanomen beïnvloeden. De resultaten wijzen erop dat cutane melanomen, of zij nu UV-mutant of niet-UV-mutant zijn, wellicht afzonderlijk moeten worden geclassificeerd, ook al wordt aangenomen dat zij dezelfde pathologische/cellulaire oorsprong hebben. Dit komt doordat het epigenomische landschap waarvan zij zijn afgeleid zowel markers van blootstelling als van cellijn kan bevatten.
In deze studie werden meerdere krachtige technologieën toegepast op cutane en acrale melanoommonsters, waaronder WGS, WES, RNA-sequencing en DNA-methyloombrede profilering, samen met geavanceerde bio-informatica-instrumenten. De onderzoekers gebruikten openbaar beschikbare gegevens en vulden deze aan met nieuwe datasets, waaronder grotere steekproefgrootten, een bredere genomische dekking, uitgebreide fenotypische beoordelingen, goed bewaarde ingevroren weefselmonsters en evaluatie van melanomen naast cutane en andere etniciteiten dan Europeanen.
Deze werkzaamheden hebben de volgende resultaten opgeleverd
(1) Het ontdekken van biomarkers die kunnen worden gebruikt om het kankerrisico te stratificeren;
(2) Verbeterde classificatie van melanoomtypes binnen en tussen deze types;
(3) Moleculaire factoren identificeren die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor melanomagenese en waarop de therapie kan worden gericht;
(4) Vergroten van de kennis over de pathobiologie van melanoom om verschillen tussen bevolkingsgroepen te verminderen.
Deze studie biedt een routekaart voor vergelijkbaar gen-omgevingsonderzoek bij andere soorten melanoom en bestrijkt zowel veel voorkomende als minder frequente melanomen.
Een effectievere manier om accurate wetenschappelijke informatie te communiceren
Dit onderzoeksdocument is zeer interessant en gemakkelijk te begrijpen, vooral vanwege de prachtige grafische illustraties. De grafieken zijn gemaakt met behulp van de Mind the Graph gereedschap. Een grafische illustratie kan de lezer op verschillende manieren ten goede komen. U kunt proberen uw onderzoek op niveau te brengen door u gratis aan te melden bij Mind the Graph en uw eerste wetenschappelijke figuur uit te proberen.
Vergeet niet ons artikel "Wetenschappelijke illustratie: De sleutel tot een wereld van visuele wetenschap“.
Abonneer u op onze nieuwsbrief
Exclusieve inhoud van hoge kwaliteit over effectieve visuele
communicatie in de wetenschap.