Durante décadas, algunas poblaciones han informado de un aumento de la incidencia del melanoma en todo el mundo. La neoplasia de los melanocitos de la piel, la mucosa o la úvea se conoce como melanoma. A pesar de su representación 5% en todas las neoplasias cutáneas, es responsable de más del 75% de todas las muertes por cáncer de piel.
Aunque la asociación positiva entre la exposición a los rayos ultravioleta y el desarrollo del melanoma es bien conocida, los mecanismos epigenéticos subyacentes están en gran medida inexplorados en los tejidos del melanoma humano. En este artículo se analizará el factor pronóstico del cáncer relacionado con la patobiología y la exposición a los rayos ultravioleta, junto con las ideas del autor sobre el tema mencionado.
Objetivo del estudio
Utilizando dos cohortes independientes de pacientes con melanoma cutáneo, pretenden descubrir y validar las alteraciones de metilación en todo el genoma relacionadas con las mutaciones UV. Un objetivo clave es investigar el potencial de diagnóstico de los metilomas del ADN frente a los transcriptomas y los metilomas-transcriptomas integrados para distinguir entre los melanomas cutáneos con mutaciones UV y sin ellas.
Mediante un enfoque integrador de OMIC, se evalúan las pequeñas variantes de nucleótidos (SNV) y las variantes del número de copias (CNV) de los genes priorizados y metilados de forma diferencial para determinar su potencial como impulsores del cáncer. Esta investigación se apoya además en otra que examina si los metilomas del ADN pueden distinguir las diferencias patológicas y relacionadas con los rayos UV entre las variantes prominentes del melanoma que están asociadas a la exposición a la luz UV (melanoma cutáneo) y las que no lo están (melanoma acral). El diagrama del artículo muestra el objetivo y el proceso del estudio. La representación gráfica se creó utilizando Mind the Graph.
Considerando el estudio en detalle
En bioespecímenes clínicos, la radiación UV (ultravioleta) se ha relacionado con el melanoma cutáneo, pero aún no se han determinado los mecanismos epigenéticos subyacentes. En este estudio se incluyó una cohorte multiétnica de 112 células de melanoma cutáneo para realizar perfiles clínicos, epigenómicos (metiloma del ADN), genómicos y transcriptómicos. En este estudio se identifican los cambios inducidos por la radiación UV en las vías inmunológicas y reguladoras que pueden ser impulsores del cáncer a través de multi-OMICs.
Además de ser el gen más críticamente implicado, TAPBP (Tap binding protein gene) está críticamente implicado en la función inmune, con varios sitios de metilación alterados por UV que han sido validados por secuenciación dirigida proporcionando oportunidades clínicamente aplicables. El MHC-I interactúa con el transportador asociado al procesamiento de antígenos a través de TAPBP, un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Varios tipos de cáncer han mostrado una regulación a la baja de la proteína TAPBP (tapasina), que se restablece tras la exposición a citoquinas.
Esto sugiere que la expresión deficiente de TAPBP podría deberse a una desregulación más que a cambios estructurales. Los investigadores descubrieron que los niveles de metilación del ADN de TAPBP guardan una relación inversa significativa con la transcripción y que esta última se altera como consecuencia de la exposición a los rayos UV y no de la identidad patológica del melanoma. Ni los melanomas cutáneos ni los acrales no mutantes por UV presentaban metilación diferencial.
Además de los hallazgos centrados en TAPBP, descubrieron que las mutaciones UV están asociadas a una serie de alteraciones epigenéticas que afectan al metiloma del melanoma cutáneo. Los resultados indican que los melanomas cutáneos, tanto si son mutantes UV como si no lo son, podrían tener que clasificarse por separado aunque se crea que comparten el mismo origen patológico/celular. Esto se debe a que el paisaje epigenómico del que derivan puede contener tanto marcadores de exposición como de linaje celular.
En este estudio se aplicaron múltiples y potentes tecnologías a las muestras de melanoma cutáneo y acral, como la WGS, la WES, la secuenciación del ARN y el perfil del metiloma del ADN, junto con herramientas bioinformáticas de última generación. Los investigadores utilizaron datos disponibles públicamente y los complementaron con nuevos conjuntos de datos, que incluían tamaños de muestra más grandes, una cobertura genómica más amplia, evaluaciones fenotípicas exhaustivas, muestras de tejido congelado bien conservadas y la evaluación de melanomas además de los cutáneos y de etnias distintas a la europea.
Este trabajo dio lugar a los siguientes resultados
(1) Descubrir biomarcadores que puedan utilizarse para estratificar el riesgo de cáncer;
(2) Mejora de la clasificación de los tipos de melanoma dentro y entre ellos;
(3) Identificar los impulsores moleculares que podrían ser responsables de la melanomagénesis, a los que se puede dirigir la terapia;
(4) Aumentar los conocimientos sobre la patobiología del melanoma para reducir las disparidades de la población.
Este estudio proporciona una hoja de ruta para investigaciones similares de gen-ambiente en otros tipos de melanoma y cubre tanto los melanomas comunes como los menos frecuentes.
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