수십 년 동안 일부 인구집단에서 전 세계적으로 흑색종 발병률이 증가하는 것으로 보고되었습니다. 피부, 점막 또는 포도막에 있는 멜라닌 세포의 종양은 흑색종으로 알려져 있습니다. 모든 피부 악성 종양에서 차지하는 비율은 5%이지만, 전체 피부암 사망의 75% 이상을 차지합니다.
자외선 노출과 흑색종 발생 사이의 긍정적인 연관성은 잘 알려져 있지만, 근본적인 후성유전학적 메커니즘은 인간 흑색종 조직에서 거의 밝혀지지 않았습니다. 이 글에서는 앞서 언급한 주제에 대한 저자의 인사이트와 함께 병태생리 및 자외선 노출과 관련된 암 예후 인자에 대해 논의합니다.
연구 목표
두 개의 독립적인 피부 흑색종 환자 코호트를 사용하여 자외선 돌연변이와 관련된 게놈 전반의 메틸화 변화를 발견하고 검증하는 것을 목표로 합니다. 주요 목표는 자외선 돌연변이 피부 흑색종과 자외선 돌연변이 피부 흑색종을 구별하기 위해 DNA 메틸롬과 전사체, 통합 메틸롬-전사체의 진단 잠재력을 조사하는 것입니다.
통합적 OMIC 접근법을 사용하여 우선순위가 지정된 차등 메틸화 유전자의 작은 뉴클레오티드 변이(SNV)와 복제수 변이(CNV)를 평가하여 암 유발 가능성을 평가합니다. 이 연구는 DNA 메틸게놈이 자외선 노출과 관련된 주요 흑색종 변종(피부 흑색종)과 그렇지 않은 변종(두피 흑색종) 사이의 병리학적 및 자외선 관련 차이를 구분할 수 있는지 여부를 조사한 또 다른 연구를 통해 더욱 뒷받침됩니다. 논문의 다이어그램은 연구의 목표와 과정을 보여줍니다. 그래픽 표현은 다음을 사용하여 작성되었습니다. Mind the Graph.
연구를 자세히 고려
임상 생체 표본에서 자외선(UV)은 피부 흑색종과 관련이 있는 것으로 밝혀졌지만, 이러한 기전의 근간이 되는 후성유전학적 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다. 이 연구에서는 임상, 후성유전체(DNA 메틸유전체), 게놈 및 전사체 프로파일링을 위해 112개의 피부 흑색종 세포로 구성된 다민족 코호트가 포함되었습니다. 이 연구에서 연구진은 다중 오믹스 전반에 걸쳐 암을 유발할 수 있는 면역학적 및 조절 경로에서 자외선에 의한 변화를 확인했습니다.
면역 기능에 가장 핵심적으로 관여하는 유전자인 TAPBP(탭 결합 단백질 유전자)는 표적 염기서열 분석으로 검증된 여러 자외선 변화 메틸화 부위를 통해 임상적으로 적용 가능한 기회를 제공하는 등 면역 기능에 핵심적으로 관여합니다. MHC-I는 면역글로불린 수퍼패밀리의 구성원인 TAPBP를 통해 항원 처리와 관련된 수송체와 상호 작용합니다. 많은 암에서 사이토카인 노출 후 회복되는 TAPBP(타파신) 단백질의 조절이 저하되는 것으로 나타났습니다.
이는 TAPBP 발현 결핍이 구조적 변화보다는 조절 장애로 인해 발생할 수 있음을 시사합니다. 연구진은 TAPBP의 DNA 메틸화 수준이 전사와 유의미한 반비례 관계에 있으며, 후자는 흑색종 병리학적 정체성보다는 자외선 노출의 결과로 변경된다는 것을 발견했습니다. 자외선 돌연변이가 없는 피부 흑색종이나 두부 흑색종 모두 차등적으로 메틸화되지 않는 것으로 밝혀졌습니다.
연구팀은 TAPBP를 중심으로 한 연구 결과 외에도 자외선 돌연변이가 피부 흑색종의 메틸체에 영향을 미치는 다양한 후성유전학적 변화와 연관되어 있음을 발견했습니다. 이 결과는 자외선 돌연변이 피부 흑색종이 동일한 병리학적/세포적 기원을 공유하는 것으로 여겨지더라도 자외선 돌연변이 여부에 관계없이 별도로 분류해야 할 수 있음을 시사합니다. 이는 피부 흑색종이 유래하는 후성유전체 환경이 노출과 세포 계통의 마커를 모두 포함할 수 있기 때문입니다.
이 연구에서는 최첨단 생물정보학 도구와 함께 WGS, WES, RNA 시퀀싱, DNA 메틸롬 전체 프로파일링 등 여러 가지 강력한 기술이 피부 및 두피 흑색종 샘플에 적용되었습니다. 연구진은 공개적으로 이용 가능한 데이터를 사용하고 더 큰 샘플 크기, 더 넓은 게놈 범위, 포괄적인 표현형 평가, 잘 보존된 냉동 조직 샘플, 피부 흑색종 및 유럽인 이외의 다른 인종에 대한 평가를 포함하는 새로운 데이터 세트로 보완했습니다.
이 작업을 통해 다음과 같은 결과를 얻었습니다.
(1) 암 위험을 계층화하는 데 사용할 수 있는 바이오마커를 발견합니다;
(2) 흑색종 유형 내 및 유형 간 분류를 개선했습니다;
(3) 치료에서 표적으로 삼을 수 있는 흑색종 발생의 원인이 될 수 있는 분자적 동인을 확인합니다;
(4) 흑색종 병태생리에 대한 지식을 늘려 인구 격차를 줄입니다.
이 연구는 다른 유형의 흑색종에서 유사한 유전자-환경 조사를 위한 로드맵을 제공하며, 흔한 흑색종과 덜 흔한 흑색종을 모두 다룹니다.
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