Da decenni, alcune popolazioni riportano un aumento dell'incidenza del melanoma a livello mondiale. La neoplasia dei melanociti della pelle, della mucosa o dell'uvea è nota come melanoma. Nonostante la sua rappresentazione 5% in tutti i tumori maligni cutanei, è responsabile di oltre 75% di tutti i decessi per cancro della pelle. 

Sebbene l'associazione positiva tra l'esposizione ai raggi UV e lo sviluppo del melanoma sia ben nota, i meccanismi epigenetici sottostanti sono in gran parte inesplorati nei tessuti del melanoma umano. In questo articolo verranno discussi i driver prognostici del cancro legati alla patobiologia e all'esposizione ai raggi ultravioletti, insieme alle intuizioni dell'autore su questo argomento. 

Obiettivo dello studio

Utilizzando due coorti indipendenti di pazienti affetti da melanoma cutaneo, essi mirano a scoprire e convalidare le alterazioni della metilazione a livello genomico legate alle mutazioni UV. Un obiettivo chiave è indagare il potenziale diagnostico dei metilomi del DNA rispetto ai trascrittomi e ai metilomi-trascrittomi integrati per distinguere tra melanomi cutanei mutanti UV e non mutanti UV. 

Utilizzando un approccio OMIC integrativo, le piccole varianti nucleotidiche (SNV) e le varianti del numero di copie (CNV) dei geni metilati in modo differenziato sono valutate per il potenziale cancer driver. Questa ricerca è ulteriormente supportata da un'altra che esamina se i metilomi del DNA possono distinguere le differenze patologiche e legate ai raggi UV tra le varianti di melanoma più importanti che sono associate all'esposizione ai raggi UV (melanoma cutaneo) e quelle che non lo sono (melanoma acrale). Il diagramma riportato nel documento illustra l'obiettivo e il processo dello studio. La rappresentazione grafica è stata creata utilizzando Mind the Graph.

Considerando lo studio in dettaglio

Nei campioni biologici clinici, le radiazioni UV (UV) sono state collegate al melanoma cutaneo, ma i meccanismi epigenetici alla base di questi meccanismi devono ancora essere determinati. In questo studio è stata inclusa una coorte multietnica di 112 cellule di melanoma cutaneo per la profilazione clinica, dell'epigenoma (DNA metiloma), del genoma e del trascrittoma. In questo studio sono stati identificati i cambiamenti indotti dai raggi UV nelle vie immunologiche e regolatorie che possono essere i driver del cancro tra i multiOMIC.

Oltre a essere il gene più criticamente coinvolto, il TAPBP (Tap binding protein gene) è coinvolto in modo critico nella funzione immunitaria, con diversi siti di metilazione alterati dai raggi UV che sono stati convalidati dal sequenziamento mirato e che offrono opportunità clinicamente applicabili. MHC-I interagisce con il trasportatore associato all'elaborazione dell'antigene attraverso TAPBP, un membro della superfamiglia delle immunoglobuline. Un certo numero di tumori ha mostrato una downregulation della proteina TAPBP (tapasin), che viene ripristinata dopo l'esposizione alle citochine. 

Ciò suggerisce che la carente espressione di TAPBP potrebbe essere causata da una disregolazione piuttosto che da cambiamenti strutturali. I ricercatori hanno scoperto che i livelli di metilazione del DNA di TAPBP sono significativamente inversamente correlati alla trascrizione e che quest'ultima è alterata in seguito all'esposizione ai raggi UV piuttosto che all'identità patologica del melanoma. Né i melanomi cutanei né quelli acrali non mutanti ai raggi UV sono risultati metilati in modo differenziato.

Oltre ai risultati relativi a TAPBP, hanno scoperto che le mutazioni UV sono associate a una serie di alterazioni epigenetiche che influenzano il metiloma del melanoma cutaneo. I risultati indicano che i melanomi cutanei, siano essi mutanti UV o non mutanti UV, potrebbero dover essere classificati separatamente anche se si ritiene che condividano la stessa origine patologica/cellulare. Questo perché il paesaggio epigenomico da cui derivano può contenere sia marcatori di esposizione che di lignaggio cellulare. 

In questo studio sono state applicate diverse potenti tecnologie ai campioni di melanoma cutaneo e acrale, tra cui WGS, WES, sequenziamento dell'RNA e profilazione del DNA metilico, insieme a strumenti bioinformatici all'avanguardia. I ricercatori hanno utilizzato dati disponibili pubblicamente e li hanno integrati con nuovi set di dati, che comprendevano campioni di dimensioni maggiori, una copertura genomica più ampia, valutazioni fenotipiche complete, campioni di tessuto congelato ben conservati e la valutazione di melanomi non cutanei e di etnie diverse da quella europea. 

Questo lavoro ha portato ai seguenti risultati

(1) Scoprire biomarcatori che possono essere utilizzati per stratificare il rischio di cancro;

(2) Migliore classificazione dei tipi di melanoma all'interno e tra di loro; 

(3) Identificare i fattori molecolari che potrebbero essere responsabili della melanomagenesi e che possono essere presi di mira nella terapia; 

(4) Aumentare le conoscenze sulla patobiologia del melanoma per ridurre le disparità di popolazione.

Questo studio fornisce una tabella di marcia per indagini simili su geni e ambiente in altri tipi di melanoma e copre sia i melanomi comuni che quelli meno frequenti.

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