Seit Jahrzehnten berichten einige Bevölkerungsgruppen über einen Anstieg der Melanom-Inzidenz weltweit. Die Neubildung von Melanozyten in der Haut, Schleimhaut oder Uvea wird als Melanom bezeichnet. Obwohl es mit 5% an allen bösartigen Hauterkrankungen beteiligt ist, ist es für mehr als 75% aller Todesfälle durch Hautkrebs verantwortlich. 

Obwohl der positive Zusammenhang zwischen UV-Exposition und Melanomentwicklung bekannt ist, sind die zugrunde liegenden epigenetischen Mechanismen in menschlichem Melanomgewebe weitgehend unerforscht. In diesem Artikel werden die prognostischen Krebstreiber im Zusammenhang mit der Pathobiologie und der UV-Belastung sowie die Erkenntnisse des Autors zu diesem Thema erörtert. 

Ziel der Studie

Anhand zweier unabhängiger Kohorten von Hautmelanom-Patienten wollen sie genomweite Methylierungsveränderungen in Verbindung mit UV-Mutationen entdecken und validieren. Ein Hauptziel ist die Untersuchung des diagnostischen Potenzials von DNA-Methylomen gegenüber Transkriptomen und integrierten Methylom-Transkriptomen zur Unterscheidung zwischen UV-mutierten und nicht UV-mutierten kutanen Melanomen. 

Mithilfe eines integrativen OMIC-Ansatzes werden die kleinen Nukleotidvarianten (SNVs) und Kopienzahlvarianten (CNVs) von priorisierten, differentiell methylierten Genen auf ihr Krebstreiberpotenzial untersucht. Diese Forschung wird durch eine weitere Studie unterstützt, in der untersucht wird, ob DNA-Methylome pathologische und UV-bedingte Unterschiede zwischen prominenten Melanomvarianten, die mit UV-Licht in Verbindung stehen (kutanes Melanom), und solchen, bei denen dies nicht der Fall ist (akrales Melanom), unterscheiden können. Das Diagramm in dem Papier zeigt, was das Ziel und der Ablauf der Studie sind. Die grafische Darstellung wurde erstellt mit Mind the Graph.

Betrachtung der Studie im Detail

In klinischen Bioproben wurde UV-Strahlung (UV) mit kutanem Melanom in Verbindung gebracht, aber die epigenetischen Mechanismen, die diesen Mechanismen zugrunde liegen, sind noch nicht geklärt. Eine multiethnische Kohorte von 112 kutanen Melanomzellen wurde in diese Studie aufgenommen, um klinische, Epigenom- (DNA-Methylom), Genom- und Transkriptom-Profile zu erstellen. In dieser Studie wurden UV-induzierte Veränderungen in immunologischen und regulatorischen Stoffwechselwegen identifiziert, die Krebs auslösende Faktoren für mehrere OMICs sein können.

TAPBP (Tap-Binding-Protein-Gen) ist nicht nur das am stärksten betroffene Gen, sondern auch entscheidend an der Immunfunktion beteiligt, wobei mehrere durch UV-Strahlung veränderte Methylierungsstellen, die durch gezielte Sequenzierung validiert wurden, klinisch anwendbare Möglichkeiten bieten. MHC-I interagiert über TAPBP, ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie, mit dem an der Antigenverarbeitung beteiligten Transporter. Bei einer Reihe von Krebsarten wurde eine Herabregulierung des TAPBP-Proteins (Tapasin) festgestellt, die nach Zytokinexposition wiederhergestellt wird. 

Dies deutet darauf hin, dass eine mangelhafte TAPBP-Expression eher durch Dysregulation als durch strukturelle Veränderungen verursacht werden könnte. Die Forscher fanden heraus, dass die DNA-Methylierung von TAPBP in einem signifikant umgekehrten Verhältnis zur Transkription steht und dass letztere eher durch die UV-Exposition als durch die pathologische Identität des Melanoms verändert wird. Weder bei kutanen noch bei akralen Melanomen ohne UV-Mutation wurde eine unterschiedliche Methylierung festgestellt.

Neben den Erkenntnissen zu TAPBP fanden sie heraus, dass UV-Mutationen mit einer Reihe von epigenetischen Veränderungen verbunden sind, die das Methylom des kutanen Melanoms beeinflussen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass kutane Melanome, unabhängig davon, ob es sich um UV-Mutationen oder Nicht-UV-Mutationen handelt, möglicherweise getrennt klassifiziert werden müssen, auch wenn man davon ausgeht, dass sie denselben pathologischen/zellulären Ursprung haben. Dies liegt daran, dass die epigenomische Landschaft, aus der sie stammen, sowohl Marker für die Exposition als auch für die Zellabstammung enthalten kann. 

In dieser Studie wurden mehrere leistungsstarke Technologien auf kutane und akrale Melanomproben angewandt, darunter WGS, WES, RNA-Sequenzierung und DNA-Methylom-weites Profiling, zusammen mit modernsten Bioinformatik-Tools. Die Forscher nutzten öffentlich zugängliche Daten und ergänzten sie mit neuen Datensätzen, die größere Probenmengen, eine breitere genomische Abdeckung, umfassende phänotypische Bewertungen, gut erhaltene gefrorene Gewebeproben und die Auswertung von Melanomen neben kutanen und anderen Ethnien als Europäern umfassten. 

Diese Arbeit führte zu folgenden Ergebnissen

(1) Entdeckung von Biomarkern, die zur Stratifizierung des Krebsrisikos verwendet werden können;

(2) Verbesserte Klassifizierung der Melanomtypen innerhalb und zwischen ihnen; 

(3) Identifizierung der molekularen Triebkräfte, die für die Melanomagenese verantwortlich sein könnten und auf die eine Therapie abzielen kann; 

(4) Verbesserung der Kenntnisse über die Pathobiologie des Melanoms, um die Ungleichheiten in der Bevölkerung zu verringern.

Diese Studie liefert einen Fahrplan für ähnliche Gen-Umwelt-Untersuchungen bei anderen Melanomtypen und deckt sowohl häufige als auch weniger häufige Melanome ab.

Ein effektiverer Weg, um genaue wissenschaftliche Informationen zu vermitteln

Dieses Forschungspapier ist sehr interessant und leicht zu verstehen, vor allem wegen der schönen grafischen Darstellungen. Die Diagramme wurden mit dem Programm Mind the Graph Werkzeug. Eine grafische Darstellung kann für den Leser auf vielfältige Weise von Nutzen sein. Sie können Ihre Recherche verbessern, indem Sie sich kostenlos bei Mind the Graph anmelden und Ihre erste wissenschaftliche Abbildung ausprobieren.

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