Durante décadas, algumas populações têm relatado um aumento na incidência de melanoma em todo o mundo. O neoplasma de melanócitos na pele, mucosa ou uvea é conhecido como melanoma. Apesar de sua representação de 5% em todas as malignidades cutâneas, ele é responsável por mais de 75% de todas as mortes por câncer de pele. 

Embora a associação positiva entre a exposição UV e o desenvolvimento do melanoma seja bem conhecida, os mecanismos epigenéticos subjacentes são em grande parte inexplorados nos tecidos do melanoma humano. Este artigo discutirá o fator prognóstico do câncer relacionado à patologia e à exposição ultravioleta, juntamente com os conhecimentos do autor sobre o tópico acima mencionado. 

Objetivo do estudo

Usando duas coortes independentes de pacientes com melanoma cutâneo, eles têm como objetivo descobrir e validar alterações de metilação em todo o genoma ligadas a mutações UV. Um objetivo-chave é investigar o potencial diagnóstico dos metilomas de DNA versus transcriptomas e transcriptomas de metiloma integrados para distinguir entre melanomas cutâneos UV e melanomas cutâneos não-UV. 

Usando uma abordagem OMIC integrativa, as variantes de pequenos nucleotídeos (SNVs) e de número de cópias (CNVs) de genes prioritariamente metilados são avaliadas quanto ao potencial de desencadeamento do câncer. Esta pesquisa é ainda apoiada por outra que examina se os metilomas de DNA podem distinguir diferenças patológicas e relacionadas a UV entre variantes de melanoma proeminentes que estão associadas à exposição à luz UV (melanoma cutâneo) e aquelas que não estão (melanoma acral). O diagrama no papel mostra qual é o objetivo e o processo do estudo. A representação gráfica foi criada utilizando Mind the Graph.

Considerando o estudo em detalhes

Em biospecimens clínicos, a radiação UV (UV) tem sido ligada ao melanoma cutâneo, mas os mecanismos epigenéticos subjacentes a esses mecanismos ainda não foram determinados. Uma coorte multi-étnica de 112 células de melanoma cutâneo foi incluída neste estudo para perfil clínico, epigenoma (metiloma de DNA), genoma e transcriptoma. Neste estudo, eles identificam mudanças induzidas por raios UV em vias imunológicas e regulatórias que podem ser propulsoras de câncer através de múltiplos MICs.

Além de ser o gene mais crítico, o TAPBP (Tap binding protein gene) está criticamente envolvido na função imunológica, com vários locais de metilação alterados por raios UV que foram validados por seqüenciamento direcionado, proporcionando oportunidades clinicamente aplicáveis. O MHC-I interage com o transportador associado ao processamento de antígenos através do TAPBP, um membro da superfamília da imunoglobulina. Uma série de cânceres tem mostrado desregulamentação da proteína TAPBP (tapasina), que é restaurada após a exposição a citocinas. 

Isto sugere que a expressão deficiente do TAPBP pode ser causada por desregulamentação e não por mudanças estruturais. Os pesquisadores descobriram que os níveis de metilação de DNA do TAPBP são significativamente inversamente relacionados à transcrição e que esta última é alterada como resultado da exposição UV e não da identidade patológica do melanoma. Não foram encontrados melanomas cutâneos não-UV-mutantes nem melanomas acrílicos com diferentes metilações.

Além das descobertas centradas no TAPBP, eles descobriram que as mutações UV estão associadas a uma série de alterações epigenéticas que afetam o metiloma cutâneo do melanoma. Os resultados indicam que os melanomas cutâneos, sejam eles mutantes UV ou não, podem precisar ser classificados separadamente, embora se acredite que tenham a mesma origem patológica/celular. Isto porque o cenário epigenômico do qual são derivados pode conter tanto marcadores de exposição quanto linhagem celular. 

Neste estudo, foram aplicadas várias tecnologias poderosas a amostras de melanoma cutâneo e acral, incluindo WGS, WES, seqüenciamento de RNA e perfilamento de DNA em todo o metiloma, juntamente com ferramentas de bioinformática de última geração. Os pesquisadores utilizaram dados disponíveis publicamente e os complementaram com novos conjuntos de dados, que incluíram amostras maiores, uma cobertura genômica mais ampla, avaliações fenotípicas abrangentes, amostras de tecidos congelados bem preservados e avaliação de melanomas além de cutâneos e etnias diferentes dos europeus. 

Este trabalho resultou nos seguintes resultados

(1) Descobrindo biomarcadores que podem ser usados para estratificar o risco de câncer;

(2) Melhor classificação dos tipos de melanoma dentro e entre eles; 

(3) Identificar os condutores moleculares que podem ser responsáveis pela melanomagênese, que pode ser direcionada na terapia; 

(4) Aumentar o conhecimento sobre a patologia do melanoma para reduzir as disparidades populacionais.

Este estudo fornece um roteiro para investigações semelhantes de gene-ambiente em outros tipos de melanomas e cobre melanomas comuns e menos freqüentes.

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