数十年前から、一部の集団でメラノーマの発生率が世界的に増加していることが報告されています。皮膚、粘膜またはぶどう膜のメラノサイトの新生物は、メラノーマとして知られている。皮膚悪性腫瘍の中で5%の割合を占めるにもかかわらず、皮膚癌による死亡の75%以上を占めている。 

紫外線曝露とメラノーマ発症との正の関連はよく知られているが、ヒトのメラノーマ組織ではその背景にあるエピジェネティックなメカニズムはほとんど未解明である。本稿では、病理生物学と紫外線曝露に関連する予後不良の癌ドライバーについて、前述のトピックに関する筆者の考察を交えて紹介する。 

研究のねらい

皮膚メラノーマ患者の2つの独立したコホートを用いて、紫外線変異に関連するゲノム全体のメチル化変化を発見し、検証することを目的としている。主な目的は、紫外線変異型皮膚黒色腫と非紫外線変異型皮膚黒色腫を区別するためのDNAメチル化対トランスクリプトームおよび統合メチル化対トランスクリプトームの診断能を調査することである。 

統合的なOMICアプローチを用いて、優先的にメチル化された差異遺伝子の小塩基変異(SNVs)とコピー数変異(CNVs)を、がんドライバーの可能性について評価する。この研究はさらに、DNAメチロームが、紫外線への曝露に関連する著名なメラノーマの変異体(皮膚メラノーマ)とそうでないもの(無尾部メラノーマ)の病理学的および紫外線関連の違いを区別できるかどうかを検討する別の研究によって裏付けられている。論文中の図は、この研究の目標とプロセスが何であるかを示しています。図解は、以下を使用して作成されました。 Mind the Graph.

研究を詳細に検討する

臨床生物試料において、紫外線(UV)は皮膚黒色腫と関連しているが、その背景にあるエピジェネティックなメカニズムはまだ明らかにされていない。本研究では、112人の皮膚メラノーマ細胞を含む多民族コホートを対象に、臨床、エピゲノム(DNAメチローム)、ゲノム、トランスクリプトームプロファイリングを行った。本研究では、マルチOMICにまたがる癌のドライバーとなりうる免疫経路および制御経路における紫外線誘発性の変化を同定している。

TAPBP(Tap binding protein gene)は、免疫機能に決定的に関与する遺伝子であることに加え、ターゲットシークエンスによって検証されたいくつかのUV変化したメチル化部位が臨床応用の機会を提供しています。MHC-Iは、免疫グロブリンスーパーファミリーの一員であるTAPBPを介して、抗原プロセッシングに関連するトランスポーターと相互作用する。多くの癌において、TAPBP(タパシン)タンパク質のダウンレギュレーションが見られ、サイトカイン曝露後に回復することが知られています。 

このことは、TAPBPの発現不全は、構造的な変化というよりも、むしろ制御不全によって引き起こされている可能性を示唆している。研究チームは、TAPBPのDNAメチル化レベルは転写と有意に逆相関しており、後者はメラノーマの病的アイデンティティよりもむしろ紫外線曝露の結果として変化することを見いだした。非紫外線変異型皮膚メラノーマと無花果型メラノーマのいずれも、メチル化レベルに差は認められなかった。

また、TAPBPを中心とした知見とは別に、紫外線変異は皮膚メラノーマのメチロームに影響を与える様々なエピジェネティックな変化と関連していることを明らかにした。この結果は、皮膚メラノーマは、UV変異型であろうと非UV変異型であろうと、同じ病態・細胞由来と考えられていても、別々に分類される必要があることを示している。これは、それらが由来するエピゲノムランドスケープが、被ばくと細胞系の両方のマーカーを含む可能性があるためである。 

本研究では、WGS、WES、RNAシーケンス、DNAメチロームワイドプロファイリングなどの複数の強力な技術が、最先端のバイオインフォマティクスツールとともに、皮膚および先天性黒色腫サンプルに適用されています。研究者らは、一般に公開されているデータを使用し、より大きなサンプルサイズ、より広いゲノムカバレッジ、包括的な表現型評価、保存状態の良い冷凍組織サンプル、皮膚以外のメラノーマやヨーロッパ人以外の民族の評価など、新しいデータセットで補完した。 

この作業の結果、以下のような成果が得られました。

(1) がんリスクの層別化に利用できるバイオマーカーの発見。

(2) メラノーマのタイプ内およびタイプ間の分類の改善。 

(3) 治療のターゲットとなりうるメラノーマ形成の分子ドライバーを特定する。 

(4)メラノーマの病態に関する知識を深め、人口格差の是正を図る。

この研究は、他のタイプのメラノーマにおける同様の遺伝子環境研究のロードマップを提供するものであり、一般的なメラノーマと頻度の低いメラノーマの両方を対象にしています。

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