Depuis des décennies, certaines populations signalent une augmentation de l'incidence du mélanome dans le monde. Le néoplasme des mélanocytes de la peau, des muqueuses ou de l'uvée est connu sous le nom de mélanome. Malgré sa représentation 5% dans l'ensemble des tumeurs malignes cutanées, il est responsable de plus de 75% de tous les décès dus au cancer de la peau. 

Bien que l'association positive entre l'exposition aux UV et le développement du mélanome soit bien connue, les mécanismes épigénétiques sous-jacents sont largement inexplorés dans les tissus de mélanome humain. Cet article aborde les facteurs de pronostic du cancer liés à la pathobiologie et à l'exposition aux UV, ainsi que les idées de l'auteur sur le sujet susmentionné. 

Objectif de l'étude

En utilisant deux cohortes indépendantes de patients atteints de mélanomes cutanés, ils visent à découvrir et à valider les altérations de méthylation à l'échelle du génome liées aux mutations UV. Un objectif clé est d'étudier le potentiel diagnostique des méthylomes de l'ADN par rapport aux transcriptomes et aux méthylomes-transcriptomes intégrés pour distinguer les mélanomes cutanés mutants aux UV de ceux qui ne le sont pas. 

À l'aide d'une approche intégrative de l'OMIC, les variantes de petits nucléotides (SNV) et les variantes du nombre de copies (CNV) de gènes prioritaires différentiellement méthylés sont évaluées en vue de déterminer leur potentiel cancérigène. Cette recherche est étayée par une autre qui examine si les méthylomes de l'ADN peuvent distinguer les différences pathologiques et liées aux UV entre les variantes proéminentes du mélanome qui sont associées à l'exposition aux UV (mélanome cutané) et celles qui ne le sont pas (mélanome acral). Le diagramme de l'article montre l'objectif et le processus de l'étude. La représentation graphique a été créée en utilisant Mind the Graph.

Considérant l'étude en détail

Dans les échantillons biologiques cliniques, le rayonnement UV a été associé au mélanome cutané, mais les mécanismes épigénétiques qui sous-tendent ces mécanismes restent à déterminer. Une cohorte multiethnique de 112 cellules de mélanome cutané a été incluse dans cette étude pour un profilage clinique, épigénomique (méthylome de l'ADN), génomique et transcriptomique. Dans cette étude, ils identifient les changements induits par les UV dans les voies immunologiques et de régulation qui peuvent être des facteurs de cancer dans les multi-OMIC.

En plus d'être le gène le plus impliqué, TAPBP (Tap binding protein gene) joue un rôle essentiel dans la fonction immunitaire, avec plusieurs sites de méthylation altérés par les UV qui ont été validés par séquençage ciblé et qui offrent des possibilités d'application clinique. Le CMH-I interagit avec le transporteur associé au traitement de l'antigène par l'intermédiaire de TAPBP, un membre de la superfamille des immunoglobulines. Un certain nombre de cancers ont montré une régulation à la baisse de la protéine TAPBP (tapasin), qui est rétablie après l'exposition aux cytokines. 

Cela suggère que l'expression déficiente de TAPBP pourrait être causée par une dysrégulation plutôt que par des changements structurels. Les chercheurs ont constaté que les niveaux de méthylation de l'ADN de la TAPBP sont inversement liés à la transcription et que cette dernière est altérée par l'exposition aux UV plutôt que par l'identité pathologique du mélanome. Ni les mélanomes cutanés ni les mélanomes acraux non mutants aux UV n'ont fait l'objet d'une méthylation différentielle.

Outre les résultats centrés sur le TAPBP, ils ont découvert que les mutations UV sont associées à une série d'altérations épigénétiques qui affectent le méthylome du mélanome cutané. Les résultats indiquent que les mélanomes cutanés, qu'ils soient mutés par les UV ou non, doivent être classés séparément même s'ils sont censés avoir la même origine pathologique/cellulaire. En effet, le paysage épigénomique dont ils sont issus peut contenir à la fois des marqueurs d'exposition et de lignage cellulaire. 

Plusieurs technologies puissantes ont été appliquées aux échantillons de mélanomes cutanés et acraux dans cette étude, notamment le WGS, le WES, le séquençage de l'ARN et le profilage de l'ensemble du méthylome de l'ADN, ainsi que des outils bioinformatiques de pointe. Les chercheurs ont utilisé des données accessibles au public et les ont complétées par de nouveaux ensembles de données, qui comprenaient des échantillons de plus grande taille, une couverture génomique plus large, des évaluations phénotypiques complètes, des échantillons de tissus congelés bien conservés, et l'évaluation de mélanomes autres que cutanés et d'ethnies autres qu'européennes. 

Ces travaux ont abouti aux résultats suivants

(1) Découvrir des biomarqueurs qui peuvent être utilisés pour stratifier le risque de cancer ;

(2) Amélioration de la classification des types de mélanomes à l'intérieur de ceux-ci et entre eux ; 

(3) Identifier les moteurs moléculaires qui pourraient être responsables de la mélanomagénèse et qui peuvent être ciblés dans la thérapie ; 

(4) Améliorer les connaissances sur la pathobiologie du mélanome afin de réduire les disparités entre les populations.

Cette étude fournit une feuille de route pour des recherches similaires sur les gènes et l'environnement dans d'autres types de mélanome et couvre à la fois les mélanomes communs et moins fréquents.

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